注射剂一致性评价中辅料的关注点--涂家生

注射液配制的过程中会有很多的辅料要加进去，目的主要包括：①溶解需要；②稳定需要（从生产到患者使用，周期较长）。注射剂中药物的成药性也主要取决于这两个方面，一是能否溶解，二是能否稳定。

注射用的辅料属于高风险的物料，国家局发布关于辅料和包材备案登记的一系列文件，也是基于风险等级的管理性文件。其中，对于风险等级较高的辅料提出了较高的要求，而对风险级别较低的辅料，甚至不登记备案也可以使用。

对于注射用辅料的研究和标准，中国药典逐渐加大收载力度和提升标准要求。由于辅料与注射剂的安全性密切相关，2015版中国药典已收录了23个注射用辅料，未来还要增加一些。目前很多公布的药用辅料在命名中规格是不体现的，级别是体现的，需关注区分。

制剂中辅料在满足质量要求的情况下尽量少用。在能够达到稳定性要求和溶解要求的情况下，尽量少用辅料甚至不用（特殊型注射剂除外）。

辅料使用限量的问题，没有明确的说法。如羧甲基纤维素钠作为助悬剂，其用量有几种不同说法，因此研发企业还是需要根据不同品种来把握。

注射剂中辅料选择的几点要求

■ 应保证辅料本身首先是安全，稳定的；

■ 辅料要进行关联审评；

■ 纯度、生物负荷的要求要高；

■ 需要有相应的质量标准进行质控，质量标准可以企业自行拟定，如果中国药典中已有标准，应采用该标准进行控制，也可参照主流国家药典中的标准。

特殊注射剂可能要通过动物实验来确定辅料的安全性，而且替代方案、替代技术要建立起来。辅料更应与原料、包材整体关联研究安全性、有效性、稳定性和质量可控性，依从性方面可不作为主要研究内容。

对注射剂一致性评价辅料要求

注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%~105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。其中，对于辅料相同，也是有一定要求的——规格相同，但参比制剂中辅料的规格难以确定，理论上辅料的纯度高，细菌内毒素水平低，风险会减小。

申请人可提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调节剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。

这是一个很特定的一个说法：抑菌剂原则上在注射剂中是不允许使用的，特别是通过静脉注射的注射剂，但是很多通过肌肉注射的注射剂（如疫苗或其他蛋白类注射剂）需要使用，因为不能通过终端灭菌保证无菌，这种情况下必须说明抑菌剂的规格、加入的原因及如何保证满足要求。

缓冲剂和抗氧剂可以不同，同样也应说明不同的原因。辅料即使使用量很小，可能不会影响安全性和有效性，但也必须进行说明，建议选用种类与参比制剂相同。如果不同，就需要说明清楚，而选择理由又是很难说清楚。

辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。如果超量，必须提供完整的安全性数据，因为辅料本身风险就很大，所以这个要求是比较高的。

过量投料的问题，要参考ICH Q8的要求来进行。原则上不希望注射剂过量投料，但在装量上可参照中国药典的要求有一定过量，以消除抽取溶液时残留部分对给药剂量准确性产生的影响。

与口服制剂不同，注射剂中不仅会公布辅料种类，还会对各辅料用量进行公布，但是未明确辅料规格。以羟丙基-β-环糊精为例，环糊精为碗状结构，取代取代基的位置（取代基在碗口还是在碗底）都会影响其质量，另外取代度也与其质量相关的。研发企业跟辅料企业在制定供货协议的时候，必要时需要求他们提供相关佐证数据，以保证产品质量的可靠性。另外可通过情报信息，确定参比制剂选用辅料厂家，进行辅料购买，并进行细致对比分析，以确保辅料种类的一致。

辅料纯度问题，尽量选择高纯度的，纯度越高安全性相对越好，即使药典等相关文件未作要求。

辅料的功能性问题，需要在申报资料中阐明，无论是新的注射剂、仿制药还是一致性评价品种，都要说明辅料的功能性，因此需要关注或考察辅料的功能性指标：如助悬剂羧甲基纤维素钠的分子量及取代情况，表面活性剂的临界胶束浓度、最大载药量、安全性、生物限度等都要研究说明。

质量标准问题，中国药典标准首先应要遵循。如中国药典未收载公布，需辅料企业自行拟定，进行选择时应考虑考察标准适用性—项目设置的合理性、方法适用性、限度合理性及样品是否符合标准等。

对于那些不能终端杀灭的产品，注射用辅料需要满足无菌的要求。如果有终端杀灭，可以控制细菌内毒素的限度进行保证。

辅料生产工艺、质量、名称、标准要求等一定要满足生产要求或药典规定。否则需按照新辅料进行研究。

新辅料，必须进行安全性评价首先保证辅料本身的安全性，对此CDE和药典委员会都有公布相应的指导原则。

抑菌剂

原则上注射剂不允许使用。注射剂本身又要保证无菌。对于不能通过灭菌方式达到无菌效果的注射剂，过滤可能也存在问题，这种情况就必须在无菌条件下加入抑菌剂，且必须说明抑菌剂的规格、加入的原因及如何保证满足要求。

抗氧化剂

很多药物制剂容易氧化，尽管会有很多方法来控制，如充惰性气体、加抗氧剂及助抗氧剂，抗氧化剂选择也是一个具体的问题。

缓冲剂

很多药物容易水解，通过加入一定的缓冲对，可以起到防止药物快速水解的作用。

金属螯合剂

药物水解及氧化，很多情况下是受金属离子的催化影响的，加入金属螯合剂通过螯合作用就能减小甚至消除该影响。美国EDTA用得相对较多，国内更推荐用依地酸钙钠。因为EDTA会螯合钙，会产生钙流失。因此在选择时，需要考量是长期使用还是短暂使用，如果短暂使用，可能用EDTA也是可以的。

填充剂

填充剂主要是针对冻干制剂，起到填充保护的作用。冻干制剂在辅料选择时应考虑两个温度：一是低共熔点、一个是临界温度。如冻干保护剂（乳糖、甘露醇、聚维酮及右旋糖酐等）及缓冲剂等选择时，都应考虑这两个关键温度。

增溶剂

与表面活性剂相似，但是有一些性质不同，使用时应注意考虑其生物负荷和CMC（临界胶束浓度）。

渗透压调节剂

用量有相应的要求，纯度要求较高，通过理论计算和实际测定结果通常会存在一定差异。

消泡剂

高分子物质，生产过程中易产生气泡，灌注时难于保证装量合格，熔封时不易操作，因此必要时加入，且必须进行说明。

对注射剂而言，辅料因素始终是一个很重要的因素。在讲清楚处方和工艺之前，必须先把辅料选择的依据讲清楚，辅料的来源、质量标准情况、规格、用量等必须阐述清楚。 这是必要条件，也是充分条件！

来源：中国药科大学 涂家生教授