药品和包材相容性研究（一）概述

1 目的

药包材对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药用包装材料将直接影响用药的安全性。直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分。由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引起活性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重的副作用。以切实从根本上保证用药的安全性、有效性、均一性。这就要求在为药品选择包装容器(材料) 之前，必须检验证实其是否适用于预期用途，必须充分评价其对药物稳定性的影响，评定其在长期的贮存过程中，在不同环境条件下(如温度、湿度、光线等)，在运输使用过程中、容器(材料) 对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做相容性试验。

2 主要内容

主要包括三个方面：提取研究，相互作用研究（包括迁移试验和吸附试验），安全性研究。

2.1 提取研究

提取研究是指采用适宜的溶剂，在较剧烈的条件下，对包装组件材料进行的提取试验；目的是通过提取试验建立灵敏、专属、可行的分析测试方法，并获得包装材料中可能溶出的添加物、单体及其降解物信息。

提取溶剂通常应具有与制剂相同或相似的理化性质，重点考虑pH、极性及离子强度等；提取条件一般通过提高加热温度和延长加热时间的方式尽量多地提取出包装材料中的可提取物；同时还应注意提取材料的制备及与提取溶剂适宜的计量配比，即材料的表面积（或重量）与溶剂的体积比。

分析测试方法通常采用TOC、TOA、GC-MS、LC-MS、IC、ICP、AAS等，一般根据安全性评估结果（分析评价阈值AET）选择可达到其能灵敏检出的分析方法，并应进行方法学验证，以证实所用方法可灵敏、准确地检出相应的可提取物。

2.2 相互作用研究

相互作用研究由迁移试验和吸附试验组成。迁移试验用于监测从包装材料中迁移并进入至制剂中的物质；吸附试验则用于评价由于吸附或吸附作用可能引发的活性成分或功能性辅料含量的下降情况。

有些相互作用可在包装适用性研究阶段发现，有些相互作用则在稳定性研究中方才显现。如在稳定性研究中发现药品与包装材料发生相互作用并对药品的质量或安全性产生影响时，则应查找原因并采取相应的措施；如变更包装，或是变更贮藏条件等。

通过加速或长期留样的稳定性试验增加相应的检测目标化合物（源于对包装组件材料组成的了解或是由提取研究获得的可提取物信息），获得药品中含有的浸出物信息及包装材料对药物的吸附数据（需扣除降解的含量降低部分）。

2.2.1 迁移试验

当提取研究结果显示含有一个或多个可提取物时，则有必要在研发阶段就进行迁移试验，并证明所用包装材料在拟定的接触方式及接触条件下，浸出物（包括种类和含量）不会改变制剂的有效性和稳定性，且不至于产生安全性风险。通常，提取研究中采用的提取溶剂只是在极性、pH值及离子强度等方面与制剂相近，因其并不是制剂的实际处方，且制剂中的活性成分或者某些辅料的特性，使得提取溶剂、真实制剂与包装材料的相互作用可能不同，即提取研究获得的可提取物与真实制剂迁移试验获得的浸出物可能不一致。实际上，提取研究的目的是尽可能多的了解包装组件材料可能的添加物质，并据此建立专属、灵敏、可行的分析方法；而迁移试验的目的则是检测制剂中真实的浸出物情况，并据此进行安全性评估。

2.2.2 吸附试验是对活性成分或辅料是否会被吸附或浸入包装材料，进而导致的制剂质量改变所进行的研究。通常，吸附试验可通过制剂的稳定性试验增加相应的检测指标进行。例如，活性成分、防腐剂、抗氧剂含量等。

2.3 安全性研究

根据提取研究获得的可提取物信息及迁移试验获得的浸出物信息，分析汇总可提取物及浸出物的种类及含量，进行结构鉴定，并根据结构归属其毒性风险级别，通过文献及毒性数据库查询相关的毒性资料，换算成人每日允许最大暴露量（Permitted Daily ExposurePDE），评估可提取物及浸出物是否存在安全性风险，即根据测定的可提取物及浸出物水平计算每日暴露量与毒理学评估中得到的PDE进行比较，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。

如果文献及毒性数据库无相关可提取物及浸出物的毒性资料，则可对相应的可提取物进行安全性研究，得到毒性数据，并换算成人每日允许最大暴露量PDE，评估可提取物及浸出物是否存在安全性风险，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。也可按照推荐的安全性阈值（Safety Concern Threshold，SCT）0.15ug/日，评估浸出物是否存在安全性风险，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。

3 包材相容性试验常用检测方法。

提取研究和相互作用研究应采用专属性强、准确、精密、灵敏的分析方法，以保证相容性实验结果的可靠性。目前可采用各种光谱、色谱以及联用方法，分别用于检测易挥发性物质、半挥发性物质、不挥发性物质、金属元素、无机离子等组分。

在进行定性研究时，一般可选择如下方法：液相/质谱（LC/MS）、液相/核磁（LC/NMR）、气相/质谱（GC/MS）、气相/红外（GC/IR）、离子色谱/质谱（IC/MS）、离线分光光度法（配置制备技术，特别的检测方法），原子分光光度法（扫描）等。

在进行定量研究时，一般可选择如下方法：总有机碳（TOC）、总无机碳（TOA）、气相/红外（GC/IR）、液相/紫外（LC/UV）、液相/质谱（LC/MS）、液相/蒸发光散射检测器(LC/ELSD）、离子色谱（IC）、气相（GC）、气相/质谱（GC/MS）、原子分光光度法（特殊物质分析）等。

通常情况下，气相/质谱（GC/MS）可用于对可挥发或半挥发有机物进行分析；液相/质谱（LC/MS）可用于对半挥发及不挥发有机物进行分析；离子色谱（IC）可用于对无机阳离子和阴离子进行分析；凝胶排阻色谱（IEC）可用于对有机酸、碱进行分析；电感耦合等离子体原子发射分光光度法（ICP-AES）、电感耦合等离子体原子发射质谱法（ICP-MS）可用于测定无机提取物质（微量元素、包括重金属和硅）。

另外，在适宜条件下并经验证可行时，也可选择其他分析方法，如示差折光法（GPC）、高压毛细管电泳法（HPCE）、超临界液相萃取（SPE）等。

应提前对可提取物和浸出物进行安全性评估预测潜在的浓度，考虑分析方法的灵敏度是否满足其测试需要。

为了保证分析方法的可靠性，需对分析方法进行验证，验证内容包括：准确度、精密度（重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。由于痕量分析的特殊性，应特别关注分析仪器、各验证内容的可接受性。

4 相容性试验测试方法的建立

在考察药品包装材料时，应选用三批包装材料制成的容器对拟包装的一批药品进行相容性试验：考察药品时，应选用三批药物用拟上市包装的一批材料或容器包装后进行相容性试验。当进行药品包装材料与药物的相容性试验时，可参照药物及该包装材料或容器的质量标准，建立测试方法。必要时，进行方法学的研究。

5 需对样品进行考察的几个试验条件

5.1 光照试验

采用避光或遮光包装材料或容器包装的药品，应进行强光照射试验。将供试品置于装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照装置内，放置10天，照照射试验。将供试品置于装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照装置内，放置10天，照度条件为：4500lx±5001x，于第5天和第10天取样，按重点考察项目，进行检测。

5.2 加速试验

将供试品置于温度40℃±2℃、相对湿度为90％±10％或20％±5％的恒温恒湿箱内，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月取出，进行检测。对温度敏感的药物，可在25℃±2℃、相对湿度为60％±10％条件下，放置6个月后，进行检测。用以预测包装对药物保护的有效性，推测药物的有效期。

5.3 长期试验

将供试品置于温度25℃±2℃、相对湿度为60％±10％的恒温恒湿箱内，放置12个月，分别于0、3、6、9、12月取出，进行检测。12个月以后，仍需按有关规定继续考察，分别于18、24、36月取出，进行检测，以确定包装对药物有效期的影响。对温度敏感的药物，可在6℃±2℃条件下放置。

5.4 特别要求

将供试品置于温度25℃±2℃、相对湿度为20％±5％或温度25℃±2℃、相对湿度90％±10％的条件下，放置1、2、3、6个月。本试验主要对象为塑料容器包装的眼药水、注射剂、混悬液等液体制剂及铝塑泡罩包装的固体制剂等，以考察水份是否会逸出或渗入包装容器。

6 试验结果分析与安全性评价