药品和包材相容性研究(五)化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究方案

2020-01-03 12:24

431

化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究方案

1. 确定接触药液的包装组件

　　结合药液的特点、给药方式、生产工艺选择内包装材质。

2. 包装组件的成分、生产工艺、与药液接触的方式

　　尽量请包材生产厂家提供包装材料的成分和生产工艺。

3. 提取试验

　　进行提取试验，试验方法详见表1 、表2，对可提取物进行初步的风险评估并预测潜在浸出物，详见表3。

4. 相互作用研究

　　包括迁移试验和吸附试验，试验方法详见表1 、表2。

5. 安全性评估

　　对浸出物水平进行安全性评估，详见表3。

6. 总结

　　对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论。

表1 试验方法

试验内容	试验方法	检测项
提取试验	首选目标药物、若对检测产生干扰，采用空白溶液，加热、回流、超声、震荡。如注射剂为终端灭菌产品，吸采用延长灭菌时间作为提取条件。也可选择注射用水、0.9%氯化钠注射液、pH 3.5缓冲液、pH 8.0缓冲液、10%或15%乙醇等作为提取溶剂。	对高于分析阈值（AET）水平可提取物进行鉴别，预测潜在的可浸出物。
相互作用	至少三批制剂用一批包材，拟上市包装，正置和倒置考察，加速0、3、6月，长期12月、效期终点。（中间点可调整）干扰实验：可选择硼硅玻璃瓶或聚四氟乙烯瓶，以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞，或其他惰性容器进行平行对照试验，但不宜选择橡胶塞作为密封件。	药品标准常规检测项迁移试验（潜在的目标浸出物，如附件2、附件3，包装材料成分中的降解物质或其他新生成物质），应对高于分析评价阈值（AET）水平的相关浸出物进行鉴别、定量，并评估浸出物的安全性。吸附试验（原辅料含量）
备注	1）不同浓度和不同规格，可以选用最差条件（可参考ICH稳定性指导原则中的括号法或矩阵法）。 2）根据比表面积计算提取介质用量。 3）加速样品可以延长放至12月，变化出现时可继续观察。

表2 检测方法

检测项	检测方法	常见型号
微量元素和重金属	ICP-MS	珀金埃尔默NexION350ICP-MS NexION300D ICP-MS 安捷伦7900 ICP-MS
玻璃表面侵蚀	SEM/DIC	ZEISS ULTRA55
不挥发物质	UPLC-DAD-MS/HPLC-MS	安捷伦1290UPLC-DAD+6130MSD
挥发和半挥发物质	GC-MS/FID	安捷伦7890B GC+5977AMSD
小分子挥发物	HS-GC-MS	安捷伦7697A顶空进样器+7890B GC+5977AMSD
无机或有机阳离子和阴离子分析以及有机酸、碱分析	IC	ICS-2100

7. 安全性评估

　　通过毒性数据库或者毒性研究获得PDE，如无毒性数据也未作毒性研究，应根据可获得信息确定安全性阈值（SCT，目前EMA推荐的遗传毒性致癌物的安全性阈值为1.5ug/日）。详见表3。

表3 安全性评估

评价内容	试验结果	评估
包装材料的安全性评价	包装材料中的含量符合附件1	符合要求。
包装材料的安全性评价	包装材料中使用添加剂未列入附件1	提供该添加剂在包装材料中使用和用量的依据。
AET确定	根据PDE或SCT，每日剂量和包装情况计算AET。
可提取物	可提取物含量＜PDE/SCT	迁移实验可省略该提取物的研究但仍应该在后续的迁移试验中对该成分可能产生的降解产物或者相关产物等进行考察。
	可提取物含量＞PDE/SCT	建议更换包材或进行后续的相互作用研究，并对浸出物进行安全性评估。
	备注：如果认为无需对某提取物进行后续的迁移试验，需提供相应的支持性数据以及分析报告。
浸出物	浸出物含量＜PDE	认为浸出物的量不会改变药品的安全性，对患者的安全性风险小。
	浸出物的含量＞于SCT	建议更换包材，若不更换包材，应评估浸出物的安全性风险。
	浸出物的含量＞PDE	建议更换包材
	对原辅料产生较强吸附	建议更换包材

缩写解释