药品和包材相容性研究(四)化学药品注射剂与玻璃包材容器相容性研究方案

试验内容

试验方法

检测项

模拟

试验

首选目标药物、若对检测产生干扰，采用空白溶液，加热、回流、超声、震荡。

也可参考USP<1660>（0.9%KCl溶液121℃2h、3%枸橼酸钠溶液80℃24h、20mM甘氨酸溶液50℃24h。）

玻璃：玻璃内表面侵蚀、pH值、Si、Al含量、可见异物和不溶性微粒、其他可提取成分、预测脱片情况；

相互

作用

至少三批制剂用一批包材，拟上市包装，正置和倒置考察，加速0、3、6月，长期12月、效期终点。（中间点可调整）可选择用聚四氟乙烯瓶和聚丙烯塞进行空白干扰实验。

加速试验需考虑高湿和低湿度的影响。

1. 药品对容器影响

玻璃内表面侵蚀、pH值、Si、Al含量、可见异物和不溶性微粒、其他离子预测脱片情况。

2. 容器对药品影响

药品标准常规检测项（pH值、溶液澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、重金属、有关物质和含量等）、迁移实验（Si、Na、K、Li、Al、Ba、Ca、Mg、B、Fe、Zn、Mn、Cd、Ti、Co、Cr、Pb、As、Sb等）、吸附实验（原辅料含量）

备注

1）   不同浓度和不同规格，可以选用最差条件（可参考ICH稳定性指导原则中的括号法或矩阵法）。

2）   根据比表面积计算提取液用量。

3）   加速样品可以延长放至12月，变化出现时可继续观察。

检测项

检测方法

常见型号

微量元素和重金属

ICP-MS

珀金埃尔默NexION350ICP-MS

NexION300D   ICP-MS

安捷伦7900   ICP-MS

玻璃表面侵蚀

SEM/DIC

ZEISS ULTRA55

不挥发物质：

UPLC-DAD-MS/HPLC-MS

安捷伦1290UPLC-DAD+6130MSD

挥发和半挥发物质：

GC-MS/FID

安捷伦7890B GC+5977AMSD

小分子挥发物：

HS-GC-MS

安捷伦7697A顶空进样器+7890B   GC+5977AMSD

无机或有机阳离子和阴离子分析以及有机酸、碱分析

IC

ICS-2100

试验内容

试验结果

评估

模拟试验

玻璃包材表面侵蚀、脱片

建议更换包材或进一步相容性研究

玻璃包材药液颜色、可见异物、pH值变化至不可接受，且为包材所致

建议更换包材

相互作用

浸出物含量＜PDE

认为浸出物的量不会改变药品的安全性，对患者的安全性风险小

浸出物的含量＞PDE

建议更换包材

对原辅料产生较强吸附

建议更换包材

玻璃包材表面出现侵蚀痕迹、出现玻屑或者脱片、肉眼可见以及不可见微粒的数量超出药典控制要求

更换包材

备注

玻璃容器中常用金属元素（注射途径）的每日允许摄入量（PDE）请参见     附件1

缩写

定义

PDE

人每日允许最大暴露量

AET

分析评价阈值

SCT

安全性阈值

ICP-MS

电感藕合等离子体质谱仪

ICP-OES

电感祸合等离子体发射光谱仪

UPLC-DAD-MS

超高液相色谱仪·二极管阵列检测仪－质谱仪

GC-MS/FID

气相色谱仪－质谱仪／火焰离子检测器

HS-GC-MS

顶空进样－气相色谱仪－质谱仪

GC-NPD

气相色谱仪－氮磷检测器

FID

火焰离子检测器

NLT

不低于

NMT

不高于