药品和包材相容性研究(三)化学药品与弹性体密封件的包材相容性研究方案

2020-01-03 12:29

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化学药品与弹性体密封件的包材相容性研究方案

　　吸入气雾剂和溶液、注射液和注射用混悬液为最高风险级别，需按严格要求进行包材相容性实验。其他液体制剂，如眼用溶液、冻干粉等，可在风险评估的基础上，酌情进行。

1. 密封件的选择

　　确定密封件是否符合法规要求和质量标准。收集密封件配方（主料、配剂）和加工工艺（清洗、硅油、涂层、灭菌）信息。收集产品处方组成、关键工艺参数、规格、装量、储存条件、给药途径、给药方式和每日最大使用剂量信息。尽量选择所用添加剂在附件1范围之内的密封件，慎用含附件2添加剂的密封件。

2. 拟定相容性研究方案

　　根据密封件信息和产品信息确定试验方案，详见提取试验验部分。

3. 提取试验

3.1试验方法

提取介质	提取方式
首选药液，若干扰检测或者产品不耐受距离条件可参考下列提取介质空白溶液纯化水酸性缓冲液（pH=2.5， pH值应不高于药品实际处方）碱性缓冲液（pH值应不低于药品实际处方）正己烷或二氯甲烷（仅适用于气雾剂或特定用途）	将密封件切割成小条或块，按照一定的比例（材料的表面积（或重量）与溶剂的体积比）浸泡于提取溶媒中。将提取溶媒加入到与密封件配套的包装容器（如西林瓶、铝罐等）中，并用密封件密封后进行提取。加速提取、超声提取、索氏提取、回流提取和强化的灭菌工艺循环提取等。

3.2检测方法

检测项	检测方法	常见型号
微量元素和重金属	ICP-MS/ICP-OES	珀金埃尔默NexION350ICP-MS NexION300D ICP-MS 安捷伦7900 ICP-MS
不挥发物质	UPLC-DAD-MS/HPLC-MS	安捷伦1290UPLC-DAD+6130MSD
挥发和半挥发物质：	GC-MS/FID	安捷伦7890B GC+5977AMSD
小分子挥发物	HS-GC-MS	安捷伦7697A顶空进样器+7890B GC+5977AMSD
无机或有机阳离子和阴离子分析以及有机酸、碱分析	IC	ICS-2100

备注：检测项下具体成分可参考附件3

3.3密封件材料相关的常见的可提取物

　　建议研究者积累密封件提取试验获得的可提取物数据（尽可能规范可提取物的检测条件），建立可提取物数据库，可提取物数据库即可有助于可提取物的鉴别还可以用于密封件常规的质量控制。

4. 浸出物研究（迁移试验）

4.1试验方法

浸出物研究

取样点

至少三批药品，1批包材，拟商业包装

至少加速0、3、6月；长期12月、终点

备注：加速试验可延长留至12月，长期试验中间点可调整。

4.2 分析方法同3.可提取物研究。

5. 进行可提取物或浸出物安全性评估

5.1可提取物结果

5.2可提取物评价

结果			结论
＜AET			安全性风险小，在后续的浸出物试验可省略对该可提取物的研究。
＞AET	鉴别或结构确认以及半定量分析，进行初步毒理学评估以判断该物质是否对人体有害。	无害，且每日使用最大剂量＜QT
		有害	需进行浸出物研究

5.3浸出物结果

5.4浸出物评价

结果				结论	备注
人每日最大摄入量＜PDE/ SCT				风险可接受	PED由文献、毒理数据库获得或进行安全性实验获得。 SCT参照ICH M7暂时按1.5μg/日。 QT？
人每日最大摄入量＞PDE				更换包材若无可更换，权衡风险和收益
人每日最大摄入计量＞SCT	化合物物鉴定	不存在警示结构	≤QT	风险可接受
			＞QT	毒理学评估
		存在警示结构		更换包材

5.5 强毒性物质评价

评估内容	结果
密封件所有材料是否符合法规	尽量不含左侧6种物质，若含有需根据具体情况制定更低的可接受限度。
2. 亚硝胺及类似结构化合物
3. 多环芳烃类物质
4. 附件2中物质（巯基苯并噻唑类）
5. 邻苯二甲酸酯类物质
6. 体内外生物反应测试

6. 根据做出总结

　　根据可提取物、浸出物结果结合保护性、功能做出结论。

7. 缩写解释

缩写	定义
PDE	人每日允许最大暴露量
AET	Analytical Evaluation Threshold，分析评价阈值
SCT	Safety Concern Threshold，安全性阈值
QT	Qualification Threshold，界定阈值
ICP-MS	电感藕合等离子体质谱仪
ICP-OES	电感祸合等离子体发射光谱仪
UPLC-DAD-MS	超高液相色谱仪·二极管阵列检测仪－质谱仪
GC-MS/FID	气相色谱仪－质谱仪／火焰离子检测器
HS-GC-MS	顶空进样－气相色谱仪－质谱仪
IC	离子色谱
FID	火焰离子检测器