无菌制剂重点验证项目检查注意事项

一、注射用水系统清洁和灭菌验证

（一）验证中应以图形方式明确注射用水的制备、贮存、输送、使用等循环的全过程。

（二）明确纯蒸汽灭菌温度、压力、时间（记录起止时间）、监控点。

（三）应定期使用NaOH清洗。

二.空调净化系统及洁净区消毒验证

（一）仅以臭氧消毒不合理，应定期使用甲醛熏蒸。每天臭氧消毒，甲醛熏蒸1-3个月。

（二）大消时应注意：1.臭氧一般不低于2小时。 2.甲醛不宜采用洁净区放置点燃的方法，最好采用甲醛罐。

（三）臭氧消毒验证时应考虑臭氧产量、消毒的总体积、臭氧杀灭微生物最小浓度及达到该浓度的时间并实地测试、臭氧衰变率等从而确定消毒时间。

（四）甲醛熏蒸    10ml/m³   甲醛罐加热

三、配制、灌装系统清洁灭菌

（一）纠正NaOH可灭菌的错误观念

（二）用图形明确表示清洁灭菌路线

（三）必须注意灭菌参数控制。温度、蒸汽压力、时间（记录起止时间）、监控点。

（四）灭菌的起点和终点。应尽可能采用316L不锈钢管路，减少软连接。应从浓配开始。

（五）工器具、洁净服清洗灭菌验证

取样方法：

（1）洁服应采用接触法。

（2）工器具应采用棉签擦拭法。

硅胶管灭菌的方法：真空脉动注水，验证时挑战菌热穿透。

（六）灌装间内人员行为规范及洁净级别动态监测数据

（七）灭菌验证资料（包括工器具、洁净服用灭菌柜）

1.热电偶的数量应在16个以上。

2.挑战菌的选择—F0>8嗜热脂肪芽孢杆菌；F0<8应对灌装后的产品及灌装环境中存在的微生物进行耐热菌的分离研究，如没有耐热菌，应分离并确定环境中的主要微生物种类，选择相近的菌种作为挑战菌。

3.自动检漏，灯检人员目测灵敏度测试—装量差异灵敏度、色差灵敏度。

（八）除菌过滤器除菌效果验证

1.可不在线做，在化验室的无菌室进行。

2.试验品应保证与生产线使用的除菌过滤器的厂家 、材质 、样式 、结构一致。

3.挑战菌，缺陷假单胞菌或相近大小的菌种。

4.培养基除菌过滤和药液除菌过滤。

5.疏水性除菌过滤器应定期进行完整性测试，终端过滤应选择0.01μm。

（九）折叠膜式除菌过滤器在线灭菌验证

1.在线纯蒸汽灭菌和脉动真空灭菌两种方式，建议使用在线灭菌方式。

2.在线灭菌必须控制内外腔压差，防止压力过大损坏滤芯。

3.应建立滤芯灭菌次数的统计记录，任何滤芯都有灭菌次数的限制。

4.详细研究厂家提供的说明书，严格按照说明书内容使用。

（十）活性炭活化效果验证

1.活性炭微生物控制—活性炭直接培养法

2.活性炭吸附效果—法定方法

3.浓配药液脱碳前后除热源效果验证—活化和不活化的活性炭有何区别

（十一）生产过程中各环节微生物污染水平测试

1.重点环节

浓配、稀配、稀配除菌过滤（含终端除菌过滤）后、灌装后灭菌前、灭菌后。

2.最终灭菌注射剂—F0>8或SAL值>6的产品

要特别注意灌装结束至灭菌的时间控制，应进行不同时间段的微生物污染水平验证，根据验证结果合理确定时限。

3.非最终灭菌注射剂—F0<8或SAL值<6或3（冻干）的产品

要特别注意稀配结束至灌装结束的时间控制。应进行不同时间段的微生物污染水平验证，根据验证结果合理确定时限。

（十二）超滤工艺验证

1.材质选择

进口板式膜>进口卷式膜>进口中空纤维柱>国产纤维柱

2.考察分子量截留效果

3.考察对药液成分的吸附

4.考察截留前后的药液成分变化

5.操作参数的控制，如压力、流量

6.清洁及化学消毒方法注意消毒剂的交替使用。

（十三）洗烘联动线性能确认（内包材清洗、灭菌工艺验证）

1.清洗水的选择：①纯化水 ②循环使用的注射用水（应规定使用时限，不得无限制使用） ③注射用水

2.冲洗用注射用水温度控制参数：45±5℃；监测时段及实时监测数据记录。

3.冲洗水压力控制参数：监测时段及实时监测数据记录。

4.超声波震荡频率控制参数：监测时段及实时监测数据记录。

5.烘干（低温）段：进风量、高效过滤器两端压差、烘干段腔体与房间的压差、尘埃粒子和浮游菌检查；烘干温度；监测时段及实时监测数据记录。

6.干热灭菌（高温）段：进风量、排风量、高效过滤器两端压差、灭菌段腔体与房间的压差、尘埃粒子和浮游菌检查；灭菌温度、灭菌时间（传送带转速）及FH值的计算（应大于1390），监测时段及实时监测数据记录；空载热分布、满载热分布、微生物挑战试验（菌片法-枯草芽孢杆菌）、细菌内毒素挑战试验。

7.冷却段：进风量、高效过滤器两端压差、冷却段腔体与房间的压差、尘埃粒子和浮游菌检查；冷却温度。监测时段及实时监测数据记录。

8.气流稳压系统：新型联动线均配有该系统。

9.验证评价标准：目检可见异物、 无菌、 细菌内毒素、 不溶性微粒、 出箱温度。

10.工艺规程中应包括上述工艺步骤和参数。验证中亦应对步骤和参数进行验证，以证明设备状况、工艺方法（步骤、参数）能够保证内包材的清洗和灭菌效果。

（十四）成品密封性（检漏）验证

1.菌种的选择原则：体积越小越好，缺陷假单胞菌、铜绿假单胞菌

2.方法的选择：常压法、加压法、减压法

3.长途运输后的密封性验证模拟法、实样法

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