容器（药品内包材）密封性测试 - CCIT

容器密封性 (CCIT –Container Closure Integrity Test)，顾名思义就是检查容器（内包材）的密封性（完整性，泄漏情况）。

ISO 8362 states that “The potency, purity, stability and safety of a medicinal product during its manufacture and storage can strongly be affected by the nature and performance of the primary packaging.”

初级包装（内包材相关）的自然属性和性能会直接影响到药品在其生产和储存过程中的药效，纯度，稳定性和安全性。

内包材选型，清洁和灭菌，都将直接或间接影响到容器密封性

内包材的选型，是一个比较有趣也相对复杂的话题。除了关系到容器密封性，还关系到制剂生产设备的设计，产品的相容性，产品工艺转移以及申报等方面。我们在后面的时间再专门就这个话题来进行讨论，就不在这里细说了。而清洁灭菌，在无菌工艺相关的法规和指南中，对内包材的处理要求并不少见。

21 CFR 211.94(c) states that “Drug product containers and closures shall be clean and, where indicated by the nature of the drug, sterilized and processed to remove pyrogenic properties to assure that they are suitable for their intended use.”

内包材的清洁灭菌将直接或间接影响到容器密封性。西林瓶的处理通常包括清洗，灭菌。灭菌方式包括干热（depyrogenation oven/tunnel），辐照（gamma irradiation），环氧乙烷（EtO）以及蒸汽灭菌（autoclaving）。 胶塞和铝盖灭菌通常选用蒸汽灭菌和辐照灭菌方式。

容器密封性测试方法测试阶段

容器密封性测试分为物理的（Physical CCIT）和微生物测试（Microbial CCIT）。测试方法包括常见的亚甲基蓝染色，真空衰减，激光，微生物侵入法等等。方法选择时，需考虑各种因素，如包装本身、包装内容物、密封组件的匹配、方法本身的特点、检出限等。

Ø 就物理测试而言，最为常见的有亚甲基蓝染色。以及真空衰减法和激光测试。真空衰减相对来说适用性较广，对产品无损，可以测气漏和液漏，可以测试各种顶空条件的包装，应用最成熟。而激光法多适用于高真空冻干西林瓶，充氮水针西林瓶等。

具体测试原理举2个例子：

• 真空衰减，Cycle 1 能有效检测出大的泄漏，而Cycle 2 可以检测出微漏。

  

• 激光检漏，因泄漏，空气中的氧，水份和CO2侵入包装容器中，使顶空条件发生改变。通过激光法监测顶空变化，可测试包装容器是否泄漏及泄漏程度。

  

Physical CCIT 通常在以下几个阶段进行：

1.   设备验收阶段 à 容器密封性通常须要作为制剂生产设备OQ 和PQ 的测试项目，确认密封参数，测试容器密封性，测试合格后，相关参数才可算最终确认下来。

2.   如果在初始验证后，引入新的内包材，则应该在工程批或甚至更早阶段进行密封参数的开发和密封性验证。

3.   每年的设备性能再验证，需要取样进行容器密封性测试，已确保设备长期使用，磨损老化等不会最终影响到容器密封性问题。

通常该密封是测加塞轧盖后。但中国GMP有要求证明加塞后（轧盖前）的容器密封的一个状态。而有些欧美企业内控标准也包括了加塞后轧盖前的容器密封性，只是，这不是因为欧美法规或指南要求，而是由于公司的工艺流程，加塞后半成品会在10 000级甚至100 000级暂时性/短时间储存，或者讲过渡。所以基于企业内部风险控制的角度，加塞后轧盖前做密封性也是有的，此时通常选用激光法进行检测。当然，轧盖之后的密封性是无论如何不可少的。

Ø 微生物测试则指的是微生物侵入。

Microbial CCIT 通常在以下几个阶段进行：

1.    一般放在无菌工艺模拟验证，即培养基灌装（media fill runs）期间进行。当然，毕竟培养基灌装是至少每6个月一次（一次不等于一个run），所以在这中间，如需要，单独针对某一组特定内包材而灌装培养基，取样用于微生物侵入测试也是可以的。

2.    如果在初始验证后，引入新的内包材，则应考虑重新进行密封参数的开发和密封性验证。

3.    内包材（胶塞）灭菌工艺发生变化时，如增加了灭菌时间，温度或压力，以及内包材的储存条件发生明显变化的情况下，建议增加Microbial CCIT。

容器密封性测试是成品稳定性研究的一部分，也是成品无菌检测的前提，但不能取代成品无菌检测。

以上基本都是实验室检测，有些是破坏性的，有些是非破坏性的。

那除了实验室检测外，在生产过程中的IPC（in-process-control）也是非常重要的。有些设备会在设计阶段就引入在线的密封性检测，在线检测必须是非破坏性的。而没有在线测漏的情况下，通常我们会在每批的生产过程中，增加目视检查其外观。以西林瓶为例，目检其有没有明显的密封性问题（胶塞不在位，位置明显不对，铝盖包边不够等等），再加上手动随机抽取轧盖后的瓶子进行测试，如著名的“三指法”。这个三指法并不科学，因为每个人的手劲是不同的，即便同一个人可重复性也比较差，不过对明显的松动，这个方法还是可以的。而比较科学的是用残留力或者扭力矩检测仪来检查有没有明显的密封性问题（个人认为，扭力还是更适用于螺纹口，对铝塑盖这种测残留力相对更加合理）。当然，这只能作为IPC 的一部分，也无法检测出微漏。更不能取代实验室检测！

有关泄漏率的一些标准（USP）

USP 38-1207 states that “Considerable published research exists exploring rigid package leaks and their relationship to risk of aqueous solution leakage and/or microbial ingress. A key study series found orifice leaks of approximately 0.1 μmin nominal diameter (using micropipettes) placed in rigid packages demonstrate a small risk of aqueous liquid passage, while orifice leaks as small as approximately 0.3 μmin nominal diameter first demonstrate some risk of microbial ingress by liquid challenge (2,3). For a summary of similar studies comparing risks of microbial ingress and liquid leakage to leak size and type, the reader may refer to reference 4.”

Given this body of evidence, a maximum allowable leakage limit of less than 6 ×10⁻⁶mbar · L/s(measured by helium mass spectrometry in the vacuum mode) can be adopted for products in this category packaged in rigid container–closure systems. This leakage rate equates to the presence of an orifice of nominal diameter of between 0.1 and 0.3 μm. At this leakage rate, the probability of microbia ingress was determined to be <0.10 (2). Selecting this conservative maximum allowable leakage limit will ensure a low risk of microbial ingress and liquid leakage and can eliminate the need to perform additional microbial ingress or liquid challenge studies as a function of leak size.

来源：Jessica Zhang 誓炬GMP咨询