清洁验证/在线清洗/在线灭菌新标准发布，10月1日实施

2018-03-15，国家标准化管理委员会发布了GB/T 36030-2018《制药机械(设备)在位清洗、灭菌通用技术要求》，改标准规定了药品生产过程中进行在线清洗与在线灭菌的通用技术要求，该国标将于2018-10-01实施：

• 设备表面粗糙度方面，要求

1. 无菌产品：Ra≤0.4um；

2. 其他产品：Ra≤0.8um。

• 规定管道应有0.5%~2% (5 mm,/m~21mm,m)的坡度

• 在清洁残留限度计算方面要求选择以下三种方法计算出的最小限度值作为清洁限度：

  MTDD法：按最低日治疗量(MTDD)的1/1000标准

  10ppm法：按10X10^-6标准

  LD50法：按半数致死量(LD50)

• 清洗剂方面要求回收率不应小于50%

• 在线灭菌要求使用耐热性强(D值)的芽孢进行挑战性确认

• 在取样点选择方面：淋洗法应在最终淋洗液排放口；擦拭法应在：

1. 压力、流速迅速变化部位

2. 转角、阀门、管道连接处、歧管处、管道由小变大处

3. 不易接触淋洗液和灭菌蒸汽部位

4. 密封垫的管道连接处

5. 投料口

6. 排液口

7. 结构低位处

8. 易产生吸附部位

9. 表面粗糙处

• 要求在临床试制样品生产时进行清洁验证

• 要求对制造频率极低的药品进行清洁验证

• 验证批次方面，要求至少连续三批

• 在清洁、灭菌规程方面，给出检查表判断评估完整性，包括：

1. 是否包括辅助设备:

2. 是否按其持续一致的操作

3. 是否规定了行之有效的干燥方法;

4. 是否规定了清洗程序和参数,并按照程序清洗

5. 是否规定了适用的灭菌程序和参数,并按照程序灭菌

6. 是否规定了生产结束至开始清洗的最长时间;

7. 是否规定了设备清洗、灭前后的保留有效时间:

8. 是否规定了清洗、灭菌周期的时间;

9. 是否详细描述了设备清洗后的安全存储条件。

• 在清洁验证判定标准方面，要求判断气味

该标准正文如下：

1范围

本标准规定了实施《药品生产质量管理规范(2010年修订)》中实现在位清洗与灭菌的制药机械(设备)的通用技术要求。

本标准适用于药品生产过程中实现在位清洗与灭菌的制药机械(设备)。

2规范性引用文件

下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不生日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。

• GB28670 制药机械(设备)实施药品生产质量管理规范的通则

• JB/T20158 制药设备在位清洗装置

• 药品生产质量管理规范(2010年修订)(中华人民共和国卫生部)

• 中华人民共和国药典(2015年版)(国家药典委员会)

3术语和定义

下列术语和定义适用于本文件。

3.1在位清洗cleaning in place;CIP

系统或设备在原安装位置不拆卸、不移动进行的清洗。[GB/T 15692- -2008,定义2.9]

3.2在位灭菌sterilization in place SIP

系统或设备在原安装位置不拆卸、不移动进行的灭菌。[GB/T 15692- -2008,定义2.10]

3.3残留物residue

清洗后需被去除而未被去除的物质。

3.4喷淋装置spraydevice

向设备的物料接触面喷淋液体的装置。

3.5去除率recoveryrate

清洗剂去除残留物的能力。

注:“去除率”代表在设备清洁验证中的习惯称谓“取样回收率”，

3.6挑战性试验challenge test

旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件(如一个设备或一个设施)在设定的苛刻条件下能否达到预定质量要求的试验。 [GB/T 28671--2012,定义3.10]

4总则

4.1在位清洗、灭菌的制药机械(设备)的设计、制造、检验、安装、运行、维护及验证应符合药品生产工艺和药品生产质量管理规范(2010年修订)及GB28670的清洗、灭菌规定。

4.2 在位清洗、灭菌过程应具有效性、重现性,数据可追溯。

4.3 在位清洗、灭菌制药机械(设备)的安装环境、位置和空间、地坪结构、工艺管道应符合在位清洗、灭菌工艺和验证的要求。

4.4 制药机械(设备)在位清洗、灭菌实施前应确认工艺认证文件和批次记录文件的有效性。

4.5 在位清洗制药机械(设备)使用后应在规定时间清洗。非无菌药品生产设备清洗后应干燥;无菌药品生产设备及无菌作业区生产设备清洗后应在规定时间灭菌。清洗、灭菌、干燥后的外露敞口应封闭。

4.6 无菌药品生产设备应在完全装配后灭菌，与物料直接接触的设备、管道、连接点、阀门、密封装置应在位清洗、在位灭菌，

4.7 在位清洗应确保清洗范围无死角。清洗液压力、流量、温度、清洗时间应保证清洗效果并经验证合格后实施。

4.8 对于较难确定残留物限度标准的在位清洗制药机械(设备)应采用指定药物喷除物料接触面，清洗后应以喷涂药物残留物限度作为验证指标。

4.9 在位清洗制药机械(设备)采用的清洗剂种类、清洗液浓度、使用顺序，应经验证后投入使用。

4.10 采用酸性水或碱性水清洗的制药机械(设备)应有排污设施。

4.11采用有机溶剂清洗的制药机械(设备)应有防爆设施。

4.12 由一个或多个系统组成的在位清洗装置的验证，应包括在最不利条件下进行微生物挑战性试验。

4.13 无菌药品生产设备及无前作业区生产设备清洗、灭菌验证合格再投人使用。

5 在位清洗灭菌系统材料

5.1制药机械(设备)与清洗、灭菌介质直接接触的材料均应无毒、耐腐蚀、耐高温、不脱落，不与清洗、灭菌介质发生化学反应、吸附。

5.2 清洗、灭菌介质使用的过滤器不应脱落纤维，不含石棉，不与清洗、灭菌介质发生反应、释放物质或吸附作用对清洗质量产生不利影响。

6 在位清洗灭菌系统表面质量

制药机械(设备)与物料直接接触表面应光洁、平整、无清洗盲区,转角圆滑过渡,无菌药品生产设备的表面粗糙度值应符合Ra≤0.4um,其他在位清洗设备表面粗糙度值应符合Ra≤0.8um。

7 在位清洗灭菌系统结构

7.1整体结构

7.1.1在位清洗灭菌制药机械(设备)的容器、装置、管道、管件等应无首管、直角:管道应有0.5%~2% (5 mm,/m~21mm,m)坡度，液体应能排净;连接处应不泄漏。

7.1.2 在位清洗灭菌制药机械(设备)应设置清洗接口,外接管口处应有介质名称和流向标识。

7.1.3 在位清洗灭菌制药机械(设备)的自动控制装置应有在位清洗灭菌控制程序，程序中应有分级权限管理,能对清洗灭菌参数进行设定、修改、控制，有清洗灭菌记录和打印。

7.1.4 能内组件应优先采用焊接连接，必要紧固件顶部也不应有影响可清洗性的凸起或雕刻标记，任何类型的轴或联轴器的连接中螺纹均不应暴露在外。与工艺介质接触面应有自排水性。

7.2 清洗装置

7.2.1外接清洗装置应符合JB/T20158 规定。

7.2.2 喷淋装置应使物料接触面接触到清洗、灭菌介质;灭菌周期内物料接触面均应达到规定的灭菌温度。

7.2.3 喷淋装置应由清洗液润滑，应不使用可能接触产品的润滑剂。

7.2.4 静态喷淋装置应安装定位调节装置,确保固定的冲洗模式。

7.2.5 采用机械动力的动态喷淋装置的旋转速度或运动频率应在一定范围内设定并控制。

7.2.6 喷淋装置的数量和安装位置应避免遮挡被清洗件;在确保清洗前提下应使喷淋装置数量最少。

8清洗

8.1清洗规程

8.1.1明确设备生产药品名称：

8.1.2 明确清洗前连续生产批次、生产量。

8.1.3 明确残留物名称和确定残留成分的依据;制剂设备残留物应根据药物溶解性、活性、毒性、药理、黏性和难易清洗程度确定原料药设备残留物应根据原料药的药理、毒理或生理活性确定，也可根据原料药最有害组分确定;清洗剂残留物应根据其成分中的生物活性或毒性参数确定。

8.1.4 明确清洗剂名称和运行参数。

8.1.5 明确取样位置、取样方法及样品的保存方法。

8.1.6 明确最不利于清洗条件的参数(如一组产品中溶解度最小值、残窗力中活性成分最小值、最小日治疗量、最小批量;棉签取样面积;清洗面积;去除率;清洗液用量)。

8.1.7 明确清洗时间、清洗液温度、压力及监控范围，测量及控制方法。

8.1.8 明确生产结束至清洗开始的时间间隔。

8.1.9 明确清洗装置和设备必要的拆卸及装配要求、清洗方法、清洗步骤。

8.1.10 明确清洗后残留物的可接受标准和计算方法。

8.1.11残留限度计算公式如下:

a) 按最低日治疗量(MTDD)的1/1000标准计算A产品带入B产品中总残留量换算为单位面积的残留限度按式(1)计算：

b) 按10X10^-6标准计算A产品带入B产品总残留量换算单位面积残留限度按式(2)计算:

c) 按半数致死量(LD50)计算A产品带入B产品总残留量换算单位面积残留限度按式(3)计算:

选择以上三种方法计算出的最小限度值作为擦拭取样单位面积残留合格标准。

8.1.12 明确清洗后干燥储存条件。

8.1.13 明确清洗后有效期。

8.1.14 清洗规程应能指导每位操作者工作。

8.2 清洗剂选择

8.2.1清洗剂应组分简单,质量稳定,效果确切。

8.2.2 清洗剂应有效溶解残留物、不腐蚀设备,且本身易被消除,回收率不应小于50%。

8.2.3   清洗剂成分中的生物活性或毒性参数应明确。

8.2.4 清洗剂应对环境无害或被无害化处理。

8.2.5 清洗剂名称、配方、运行参数应根据残留物溶解度、活性或毒性、稳定性、黏度、吸附性、活性成分浓度、日剂量范围、生产批量、辅料对清洗效果影响、被清洗物与清洗剂化学兼容性等要素确定。

8.2.6 清洗剂选择应避免引入新的杂质。

8.2.7对需要回收利用的清洗剂,应监测回收清洗剂质量,并证明对药品质量无不利影响。

8.2.8 为防止清洗剂导致孢子、微生物产生的耐受性,应定期更换清洗剂。

8.2.9 清洗用水应符合《中华人民共和国药典》规定的制药用水质量标准。纯蒸汽的冷凝水应符合《中华人民共和国药典)制药用水质量标准。无菌制药设备的最后一道清洗水应是注射用水,非无菌制药设备的最后一道清洗水至少应是纯化水。

8.3 清洗参数确定

8.3.1清洗液浓度

在位清洗过程中清洗剂及配液浓度应根据清洗剂去污能力以及被清洗设备残余成分中溶解度小、活性或毒性高的特性选择,并通过验证。

8.3.2 清洗液温度

清洗液温度应根据下列因素确定:

a) 清洗液附着力和堵塞强度:

b) 流体内化合物溶解度:

b) 清洗剂化学作用速度。

8. 3. 3 清洗时间

清洗时间应根据清洗剂与残留物的反应效力和残留物黏度、吸附性以及被清洗系统结构确定。

8.3.4 清洗液流速

8.3.4.1清洗液流速应根据清洗剂、清洗温度和清洗时间、清洗时形成的机械作用力,以及节能环保要求确定。

8.3.4.2 清洗装置输出口压力应符合JB T20158的规定。

8.3.5 清洗液压力

8.3.5.1清洗液压力应根据残留物黏度(附着力)、被清洗系统结构、清洗液流速大小及清洗液加热温度等因素确定。

8.3.5.2 气洗或用气压排水的气体压力应根据实用效果、供气量和时间确定。

8.3.5.3 在残留物黏度大或其他复杂工艺条件下清洗液压力应多次分析与验证确定。

9.1灭菌规程

9.1.1明确清洗结束到灭菌开始的间隔时间。

9.1.2 明确灭菌的方式。

9.1.3 明确最冷点位置,用表或图标示温度探头及指示剂摆放位置。

9.1.4 明确生物指示剂名称及要求。

9.1.5 明确灭菌的程序。

9.1.6 明确灭菌介质质量要求。

9.1.7 明确监控灭菌参数的仪器仪表及精度要求并有校准记录。

9.1.8 明确操作步骤和注意事项。

9.1.9 明确取样方法和取样位置及样品保存方法。

9.1.10 明确灭菌的质量标准:

9.1.11明确灭菌干燥后的贮存条件。

9.1.12 明确灭菌后的有效期。

9.1.13 灭菌规程应能指导每一位操作者安全操作。

9.2 灭菌和灭菌参数

9.2.1本标准灭菌对象是实施在位清洗后的制药机械及设备，热稳定性好,适用高温蒸汽灭菌。

9.2.2 蒸汽灭菌的温度、时间应大于或等于121℃、15 min。

9.2.3 燕汽灭菌过程应监控和记录。

9.2.4 在位灭菌应使用耐热性强(D值)的芽孢进行挑战性确认。

10取样

10.1取样应明确取样器具、取样时间、擦拭取样面积、取样量、样品保存方法、检验方法。

10.2 明确取样方法有淋洗法取样和擦拭法取样。

10.3 明确取样位置或取样点。淋洗法取样位置应在最终淋洗液排放口。擦拭法取样位置应在压力、流速迅速变化部位:转角、阀门、管道连接处、歧管处、管道由小变大处;不易接触淋洗液和灭菌蒸汽部位:密封垫的管道连接处,投料口,排液口,结构低位处;易产生吸附部位:表面粗糙处。擦拭取样位置应用位置图或表标示。

11验证

11.1验证目的

证明按批准的清洗规程消先后，制药机械(设备)的清洗部位的残留物、微生物符合限度标准。按批准的灭菌规程灭菌后符合灭菌要求。

11.2 验证条件

当出现以下情况时应进行验证:

a) 新产品投产;

b) 临床试制样品生产;

c) 制造频率极低的药品:

d) 发生变更时(如清洗规程或清洗剂更新、生产设备变更或大修后、生产工艺有较大改变,突发事件使设备严重污染)应再验证。

11.3 验证原则

验证原则如下:

• 至少进行连续三批的验证

• 采用经过验证的分析方法:

• 对清洗后的擦拭法取样应进行去除率验证。

注: 去除率试验方法:可用残留标记物对服品喷涂于与设备相同的板材上，干燥后用清洗剂润湿探拭回收残留标记物对照品，计算回收率

11.4 验证内容

11.4.1清洗与灭菌规程评估

通过验证,检查清洗、灭菌规程能否达到彻底清洁设备和灭菌的目的。清洗、灭菌规程的完整性可从以下几方面考察;

• 是否包括辅助设备:

• 是否按其持续一致的操作

• 是否规定了行之有效的干燥方法;

• 是否规定了清洗程序和参数,并按照程序清洗

• 是否规定了适用的灭菌程序和参数,并按照程序灭菌

• 是否规定了生产结束至开始清洗的最长时间;

• 是否规定了设备清洗、灭前后的保留有效时间:

• 是否规定了清洗、灭菌周期的时间;

• 是否详细描述了设备清洗后的安全存储条件。

11.4.2 设备评估

通过验证，确认在位清洗、灭菌制药机械(设备)清洗、灭前后符合《药品生产质量管理规范(2010年修订)),满足药品生产工艺要求,达到规定清洗、灭菌效果。

12 清洗与灭菌质量标准

12.1清洗效果应保证指定残留物总量低至不影响下批药品质量,灭菌效果应达到无菌药品的无菌保证值。

12.2 对于生产非高毒性、非高活性、非高致敏性药品的制药机械(设备)清洗后残留物限度指标应符合下列要求:

a) 目检不得有可见的残留物,干燥无气味:

b) 在取样淋洗液中查验前一制剂药品残留物含量应不超过最小日治疗量的1/1000;

c) 在取样的淋洗液中查验前一批原料药在更换后产品中的残留含量应小于10X10^-6;

d) 在取样的淋洗液中查验清洗剂的残留含量应小于10X10^-6;

e) 擦拭法取样的残留限度标准应按8.1.11的三种计算法计算出的最小限度值作为擦拭取样单位面积残留合格标准。

12.3 清洗后的微生物指标应符合下列要求:

a) 注射用水冲洗的淋洗水取样按《中华人民共和国药典(2015版》规定的注射用水微生物和内毒素标准，微生物限度应小于10CFU/100mL;内毒素应小于0.25 EU/mL；TOC≤0.5mg/L。

b) 纯化水冲洗的淋洗水取样按《中华人民共和国药典(2015版)》规定的纯化水微生物和内毒素标准，微生物限度应小于100CFU/mL；TOC≤0.5mg/L。

b) 擦拭法取样;在A/B洁净环境下微生物限度应小于1CFU /25 cm^2在C级洁净环境下微生物限度应小于25 CFU/25 cm^2;D级洁净环境下微生物限度应小于50 CFU 25 cm^2

12.4 灭菌质量指标如下:

a) 采用温度和时间监控灭菌应大于等于121℃，15 min;

b) 采用最冷点监控灭菌应F0≥15;

c) 采用芽孢进行挑战性确认的无菌保证值应SAL≤10^-6。

13 清洗与灭菌质量检测方法

13.1残留物限度应按《中华人民共和国药典(2015 版)》规定的“0401紫外-可见分光光度法”检查。

13.2 微生物限度应按《中华人民共和国药典(2015版)》规定的“微生物限度检查法”检查。

13.3 细菌内毒素应按《中华人民共和国药典(2015版)》规定的“1143细菌内毒素检查法”检查。

13.4 微生物存活概率应按《中华人民共和国药典(2015版)》规定的1101无菌检查法”检查。                                                                            来源：GMP办公室