注射剂的投料顺序研究

2020-06-24 18:51

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1. 范围

1.1注射剂的投料顺序指的是产品配液工序时，原料和各种辅料在溶剂中的投入顺序。

1.2对于有的品种而言，投料顺序对于产品质量并无明显的影响，但更多时候，不当的投料顺序会增加产品质量的风险，甚至直接导致配液工序无法完成。

1.3在大生产时，药液的配制时间远远超过实验室，药液搅拌循环的强度也大大超过实验室，因放大效应会使得不当的投料顺序显现出更明显的效果。因此在小试阶段，就应该刻意模拟大生产可能出现的情况，有目的地进行投料顺序研究。

2. 内容

注射剂中的辅料多种多样，下文根据不同种类辅料的作用进行分析，对不同辅料和原料的投料顺序及研究方式提出建议。

2.1 强酸强碱（pH值调节剂）

强酸强碱与原料的加入顺序主要考虑两方面的因素，一是原料的溶解度是否受pH值影响，二是原料水溶液的稳定性是否受pH值影响。在原料的溶解度和稳定性均不受pH值影响的情况下，优先选择先加入原料药，再加入强酸强碱进行pH值调节。这样可以避免先投强酸强碱用量不准导致需要补加或是加过需要回调的情况出现。反之则需要先加入pH值调节剂。如左氧氟沙星注射液，将pH值调至6.8以下，溶解度增加至原来的10倍以上；又如盐酸消旋山莨菪碱注射液，原料水溶液呈碱性，而且其碱性水溶液在室温条件下就会迅速水解，因此需要将原料药溶解至盐酸溶液中。先投pH值调节剂的工艺，可以考虑将加入量设计为处方量的80%-90%，防止出现调过需要回调的情况。特别是某些产品是严禁回调pH值的，如氟尿嘧啶注射液，更是如此。

2.2 缓冲剂

缓冲剂一般都是无机盐，如磷酸盐、枸橼酸盐等。处方中含有缓冲剂的产品一般都是原料水溶液易水解或对pH值非常敏感，需要将缓冲剂先行加入溶解。加料顺序试验时，可以考虑设计将原料先溶解，在较高温度下放置2小时后（模拟生产最差条件）加入缓冲剂；同时对比先加缓冲剂，后加原料溶解后在较高温度下放置2小时，两者样品分别进行检测对比。

2.3 渗透压调节剂

一般为氯化钠或葡萄糖。单纯的渗透压调节剂在何时投料在绝大多数情况下对产品质量无影响，一般都是先与原料投入。但在原料是盐酸盐的情况下，先行加入氯化钠会引发同离子效应，导致原料溶解度大大降低，原料溶解速度变慢，甚至不能溶解。如盐酸莫西沙星氯化钠注射液，就必须先将盐酸莫西沙星溶解，再加氯化钠溶液。当然对于溶解度极高的原料，如盐酸利多卡因，同离子效应可以忽略不计，投料顺序设计相对随意。

2.4 抗氧剂

注射剂中加入适量的抗氧剂保护主药不被氧化或减少主药的氧化速度。常见的抗氧剂如亚硫酸盐、维生素C、盐酸半胱氨酸等。处方中含有抗氧剂说明原料水溶液易被氧化，投料时应先行加入抗氧剂。应注意抗氧剂本身性质极不稳定，如果在配液过程中含量有较大的消耗，含量较低后其抗氧作用会被削弱。因此投抗氧剂时尚需注意选择对其稳定的温度和pH值，并监控其投料后的含量变化情况。

2.5 有机溶剂

常见的有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。这些溶剂与水结合，形成潜溶剂，增加药物的溶解度。这类品种原料药不能单独在水中溶解，即使在形成的混合溶剂中溶解也比较困难，一般是采用原料在有机溶剂中溶解后再加水至全量的方式。设计实验时可分别测定原料在水中、有机溶剂中、以及混合溶剂中的溶解度，为确定投料顺序提供依据。

2.6 增溶剂、助溶剂

增溶剂是指药物由于表面活性剂形成胶团后，使在溶剂中溶解度增大的表面活性剂，如吐温80等。助溶剂是指为增加难溶药物的溶解度而加入的第二种物质，使难溶性药物在某一溶剂（多为水）中溶解度增大的试剂。增溶剂和助溶剂，也应在原料前投入。

2.7 局麻剂

常见的为苯甲醇、三氯叔丁醇等。这类物质一般在用于肌肉注射的产品中使用，降低临床使用时患者的疼痛感。这类辅料的特点是仅在临床中起效，在处方中起不到任何化学作用，反而会因醇羟基易被氧化的特性需要加以保护。如原料药需要高温溶解，可在原料水溶液降温后加入这类辅料；如产品需要充氮和加入抗氧剂，则需要在这些操作结束后加入。

2.8 氮气

氮气需在除注射用水外的所有原辅料投入前预先在配液罐中充入。实验室中，可在不充氮气的情况下延长配液时间，对关键质量属性进行检测，以确认氮气的作用。

总之，注射剂中的辅料基本可以分为两大类，一是在处方中对原料药起到起到抗氧、助溶、调节pH值等化学作用；二是在对原料药并无作用，但在临床中起到调节等渗、局麻等药理作用。对于前者，原则上应在原料药之前投入，发挥其最大效力；对于后者，应根据其辅料性质选择其投料方式，一方面保证辅料的稳定性，另一方面规避辅料的副作用。在处方中含有多种辅料时，应充分评估每种组分的性质和作用，科学设计投料顺序，以最大程度地发挥辅料的作用、降低副作用、保证原辅料的稳定性。

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