新药注射剂的处方开发的基本思路

1、引言

新药注射剂的处方开发在不同维度上存在不同的开发目标。对于病人而言，注射剂的基本要求是安全、有效、稳定和耐受，而对于商业化而言，则更倾向于易生产、易储存运输和易使用。而对于处于临床阶段的新药开发而言，近期目标则是支持临床快速的开展与推进，并随临床进程不断推进制剂开发，以最终能实现商业化。在制剂满足的临床开发过程中，在制剂开发中实现近期目标和长期目标的平衡，是每个新药制剂开发者面对的挑战。对于注射剂处方开发而言，理解注射剂开发的基本思路、限制、问题和解决手段，是处方开发过程中做出合理决策的基础。

2、注射剂处方开发基本内容

无论注射剂的临床使用方式如何，其最终的给药过程必然是将液体注射进入人体。因此，注射剂处方开发的首要考虑，便是形成可注射的液体。通过何种组成的液体给药，是临床需求和原料药的理化性质确定的。在确定注射液体组成的基础上，进一步考虑与最终给药液体相衔接的制剂型式，即剂型问题。无论是简单的注射剂，还是复杂的给药系统，按照使用方式分类，一般只有三种。即，直接注射（注射液）；采用稀释剂稀释后注射（注射用浓溶液）；采用液体复溶固体后（注射用无菌粉末）。剂型的选择主要是化合物性质、商业化需求等因素综合考虑的结果。最后需要考虑的问题便是生产问题。不同的剂型有不同的关键质量属性，也可能对应不同的生产工艺，而不同的工艺也可能影响处方的最终确定。

在注射剂的全生命周期中，化合物的溶解和稳定性考虑贯穿始终。需要注意的一点是，越靠近使用端的问题，解决难度越大，成本也往往越高，也是注射剂开发过程中需要着重考虑的问题。例如，使用过程中药物的溶解和稳定情况是处方开发过程中需要优先考虑的问题，这是因为注射剂的使用环境基本固定，制剂只能适应其给药过程，因此只能从处方角度解决溶解和稳定的问题。而生产过程中的问题，解决方式往往变得多样化，除了改进处方，改进设备，控制工艺参数等手段往往也能解决问题。

综合注射剂从生产到使用的考虑，其处方开发基本内容包括：（1）选择合适的可用于注射溶剂体系；（2）合适的处方；（3）合适的包装形式。其中面对的问题往往集中在三个方面：实现药物的给药浓度；解决稳定性问题；提高病人的耐受性。

3、注射剂处方开发要点

（1）临床应用需求

临床应用对药物的需求，是制剂设计的起点。对于刚刚进入制剂开发进程中的化合物（创新药）而言，其临床应用需求往往是十分模糊的。伴随临床研究加深对药物特性的理解，临床应用愿景逐渐明晰。对于制剂开发而言，需要紧跟临床需求，在对临床研究的支持中逐渐改进制剂，以最终实现药物的商业化。在临床实践中，注射剂的使用方式多有变化，但是存在一些基本要求（例如无菌/无可见异物，内毒素限制、pH和溶解度限制等），制剂设计者必须熟悉这些基本要求，并在处方开发过程中加以实施。

对于早期临床研究而言，临床方案的制定源于非临床研究结果。临床方案的实施需求明确了制剂需求。但在实际的药物研发过程中，制剂的处方开发往往早于临床方案的最终确定。为了避免处方开发发生方向性失误，加强与非临床和临床研究者的沟通，十分关键。而临床方案实施过程中经常发生变更，因此，制剂设计在满足注射剂的基本要求之外，也需要兼顾一定的灵活性。而随着临床研究的推进，临床使用的相关信息逐渐明晰，制剂的开发目标（目标产品质量概况）也随之逐步确定，制剂开发的工作可以更多地着眼于提高耐受性，提高商业化竞争力等相关工作。

对于注射剂处方设计而言，最为重要的临床应用信息包括给药部位、给药体积、给药剂量等。给药部位决定了可给药体积，与注射剂最为重要的药物溶解相关，是处方设计的基础。给药过程的考虑涉及到药物给药过程中的物理化学稳定性。药物注射的耐受性也与其临床应用有重要联系。

但需要注意的是，临床需求往往不是绝对的，尤其是对于早期临床的制剂更是如此。在实践中，加强临床和制剂的沟通，适当地改变临床使用方式，可能从制剂方面着手解决问题更为容易。

（2）溶解度考虑

正如上文所言，注射剂处方开发首要考虑的应当时溶解度问题。注射剂使用的终点均是将液体注射入人体，因此，需要首先考虑化合物在注射时是否能够形成均一、稳定的液体。其中最为简单的实现方式便是形成真溶液，即开发为普通的注射液形式。这种注射剂的制剂因素一般对化合物的体内处置没有影响，开发开发过程更为简单快速，更加适合新药临床快速推进的需求。基于注射部位的最大给药体积和注射所用的溶液体系（一般是水溶液）便可明了药物的溶解度是否满足要求。

对于用于注射的溶液载体选择是从临床常用稀释剂开始的。一般是常用渗透压的调节剂的水溶液，常用的是氯化钠溶液、葡萄糖溶液等。

如果这些常见的水溶液，无法满足要求，则需要考虑增溶策略。对于离子型化合物，选择合适的溶液pH往往是较好的选择，但是需要注意不同给药途径下的可接受pH范围；盐型筛选也是较好的选择。增溶手段还包括使用有机共溶剂、添加表面活性剂等。有机溶剂和表面活性剂的往往会带来溶血风险，极大降低病人的顺应性，需要慎重选择和控制总用量。此外，与环糊精形成复合物也是可以选择的增溶手段。这些增溶手段相互配合使用，能够有力地解决药物的溶解性问题。

如果采用这些增溶手段仍然无法形成真溶液以满足注射需求。则只能考虑亚稳态体系，即复杂的药物传递系统，例如悬浮液、乳剂、纳米粒、脂质体等。这些复杂的注射剂的安全性和有效性受制剂处方工艺影响较大，开发难度往往较普通注射剂开发大得多，生产线也可能较为特殊，需要投入的时间和资源也更多。在新药开发的过程制剂采用给药体系统首发剂型上市的药物虽然存在，但确也罕见。

解决了最为重要的注射液体中药物的溶解度问题，需要考虑制剂本身中药物溶解的问题。注射液在储存和运输过程中面对的情况可能比较复杂，例如剧烈的振动、温度反复的波动。在注射剂设计之初，了解这些情况对制剂溶解的影响是十分必要的。

注射剂在生产过程中的溶解考虑相对较为灵活，作为生产工艺的一部分，生产设备和参数控制往往能够较为轻易的实现溶解需求。但是，仍然需要注意，在很多时候，尤其是在制剂开发早期，为某个项目专门改造生产设备的可能性不大。制剂开发的目标往往只能是让工艺/处方适应设备的能力，如果在处方设计时对未来生产缺乏预期，很可能在放大生产时造成某些极为尴尬的局面。但是在适当的时候选择CMO也能够有效地解决问题。

注射剂生命周期的不同阶段面对的溶媒体系有时是统一的，有时候在不同阶段可能需要不同的选择，例如添加叔丁醇溶剂的冻干制剂。对于一般普通的注射液而言，直接将制剂溶液注射进入人体内，可以直接用于注射的溶液体系是其最佳选择；而对于注射用冻干粉末和注射用浓溶液，则需要考虑复溶/稀释溶剂中的溶解情况。临床常见的稀释溶液的选择是有限的，若无法满足要求，则需要开发专用的复溶/稀释溶剂。

对于静脉给药的注射剂而言，需要特别注意的是保证药物在在注射进入血液中不会发生沉淀。尤其是对于采用增溶策略的处方而言，需要特别注意这种风险。

溶解度的问题的解决策略一般遵循由简至繁的原则，处方设计也随之复杂化，在每次策略转变过程中，适当评估获益与成本，以确定项目是否的推进方向，有利于项目整体的有效推进。

一般而言，如果常见的增溶手段和复杂的给药系统都无法达到临床预期要求或者不可接受，那么最好的办法便是回到新药开发的上一流程，在药物发现过程中通过变更化合物的结构来改善其理化性质。总体而言，溶解问题是注射剂开发的最基本问题，一般只能通过处方改进的方式得以解决。

（3）稳定性考虑

与溶解问题类似，稳定性考虑的范畴也是涵盖了注射剂从生产到使用的全生命周期。注射剂的使用持续时间长短各异。较短使用时间的例子可能是一些预灌封注射剂，例如胰岛素针，使用时间可能短短几分钟。较长的时间可达数天，例如手术后用于阵痛的振动泵中缓慢注射的麻醉药物。

对于一般的药物而言，考虑到药物准备和转移等，数小时的稳定性可能是必要的。对于药物的货架期而言，24个月较为常见。对于临床研究的制剂的使用期，虽然相关指南的仅要求临床药物的有效期满足临床试验需求即可，但考虑到样品的运输，临床试验过程中的难以预知的因素，以24个月为使用期的开发目标是有益的选择。

在处方开发过程中，解决溶解度问题后，最终给药时的液体组成便基本确定，应当开始考虑其稳定性。一方面，该溶液的短期稳定性（物理化学稳定性及无菌保障），影响临床本身的使用限制，及是否需要对注射液体体系进一步改进。另一方面，该溶液的长期稳定性对剂型的选择有重要影响。就临床使用便利性而言，直接取液注射给药的方式最为便利，但是某些化合物的水溶液稳定性不高，长期稳定性难以保证。

在某些情况下，采用注射用浓溶液有利于提高稳定性，也有利于减小制剂体积。溶液状态稳定性难以满足要求时，选择固体形式，即注射用无菌粉末，也有利于提高稳定性，但生产工艺和生产成本大大增加。在实践过程中，解决稳定性问题最为高效的方式是明确药物的降解机理，有针对性地进行因素控制或处方改进。除去处方因素外，储存条件和包装形式的选择，也是解决稳定性问题的重要手段。在储存方面，包材相容性也是重要的考虑因素。

对于所有注射剂的生产工艺而言，其最为重要的考虑是无菌保障。根据化合物的稳定性选择合适的无菌保障方式是注射剂工艺开发中的基本要求。此外，为了提高生产效率及降低微生物风险，注射剂的生产应当追求更短的生产时间，这是药典注射剂通则中的基本要求。

最后，注射剂生产过程中，化合物多处于溶液状态，与设备表面接触紧密，需要特别注意相容性问题。需要特别注意的一点，其相容性问题不应当只是针对化合物，而是针对处方中的各个组分进行考虑。对于生产中的面临的稳定性问题而言，跟溶解度类似，可以采用的解决手段相对丰富。但是，在处方开发阶段也往往难以获取，放大生产的一手数据，采用一些实验室手段前瞻性的评估放大效应的影响是提高工艺稳健性十分必要。

（4）耐受性考虑

注射给药往往会引发疼痛、溶血和静脉炎等耐受性问题。但是，需要注意的一点，耐受性问题往往是相对的而言，在多数情况下不会成为临床给药的限制因素。与耐受性相关的制剂因素一般包括药物性质、药物浓度、溶液pH和渗透压等指标，但由于耐受性不存在可接受的绝对标准，这些制剂指标的可接受范围内往往不能一概而论。

对于新药注射剂研发而言，采用注射制剂进行动物试验，通常可以观察到相关的耐受性问题。在处方开发方面，尽量避免极端条件（如极端pH、高浓度缓冲盐、极高渗透压等）有利于提高耐受性；在特殊情况下也可以考虑在处方中添加活性成分（如麻醉剂等）减小疼痛，提高耐受性。

改进临床使用方式（给药部分、给药速率等）也是提高耐受性的重要手段。例如某处于临床1期的抗癌药物，直接采用全有机溶剂溶液（DMA溶液）给药，为了减小耐受性问题，在给药部位上选择了中心静脉给药，利用其血流快速的特点，快速稀释注射液体，以减小刺激。2期临床通过制剂改进，采用临床常用的稀释后滴注。对于很多化合物，为了解决稳定性或者溶解度问题，难以避免的出现耐受性问题，此时，改进临床使用方式是这些药物实现快速进入临床研究，甚至上市的重要方式。

4、总结

注射剂处方开发需要回答考虑从生产到使用的各种问题。与此相关的研究范围极为宽泛，这些与化合物相关的知识往往相互交织，也可能相互印证。在实际的开发过程中，遗漏某个重要方面可能对制剂开发的进展造成重要影响。因此，采用一定的流程化模板规范化注射剂处方开发的过程，有利于提高效率和成功率。例如图1的注射剂开发流程，其涵盖了普通注射剂处方开发的基本思路和基本研究内容。

图1. 注射剂开发流程示意图

对于创新药而言，其开发过程是一个漫长的过程，但是激烈的竞争，对药物的推进上市的速度要求却非常高。针对不同的项目特点和采取的推进策略，注射开发过程中的处方各个指标的评判标准可能存在较大差异。

由于创新药的开发成功率极低，以商业化制剂的标准要求早期临床制剂可能造成资源浪费。因此，在满足法规和监管机构的要求对临床制剂开发的基本要求的同时，如何分阶段高效有序地实现产品商业化的最终目标才是新药制剂开发的难点。

当然，如果“第一次就把事情做对”，往往是提高效率的最佳方式。如何在最初就“把制剂做对”，这对于制剂开发而言无疑是巨大的挑战。

就笔者体会而言，新药制剂开发者需要了解制剂开发的方方面面，以便理解哪些问题是必须解决的、容易解决或者无法解决，同时也需要明了各种制剂原理下的“最佳实践”。

只有基于这样的知识储备和判断能力，制剂开发者才能在重要的决策点上提供必要的智力支持，在迷雾森林中得到幸运之神眷顾，并作出更为准确的抉择。

（注：本文系笔者根据相关资料和自身经验整理总结所得，鉴于水平有限，难免存在谬误疏漏之处，还请读者谅解并不吝赐教。）

参考文献：